临床试验的设计和统计-33页文档资料

  临床试验的设计和统计-33页文档资料_互联网_IT/计算机_专业资料。新药I期临床人体耐受性试验 青城驿站 需做耐受性试验的药物类别 ? 化学药 注册分类1和2的新药 ? 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味 试验程序 ?

  新药I期临床人体耐受性试验 青城驿站 需做耐受性试验的药物类别 ? 化学药 注册分类1和2的新药 ? 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味 试验程序 ? 研究方案设计,记录表编制,SOP制定 ? 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 ? 研究人员培训,I期病房的准备 ? 体检初选自愿受试者,合格者入选 ? 合格入选的受试者签署知情同意书 ? 单次耐受性试验 ? 累积性耐受性试验 ? 数据录入与统计分析 ? 总结报告 研究背景和目的 ? 研究背景 药学,药理学,毒理学,同类药有效性与安 全性文献,临床试验批件号 ? 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性,但鼓励无创测定药效 鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见:偏重有效性,还是安全性 纳入标准 ? 健康志愿者(必要时为轻型患者) ? 年龄在 18~50岁,男女各半(男科和妇科 用药除外) ? 体重在标准体重的±10%范围 ? 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 ? 知情同意,志愿受试 标准体重查对表 身高 cm 标准体重 kg 体重范围(?10%) 160 56.0 50.4 - 61.6 162 57.5 51.7 – 63.1 164 58.8 52.9 – 64.7 166 60.2 54.2 – 66.2 168 61.6 55.4 – 67.8 170 63.0 56.7 – 69.3 172 66.4 58.0 – 70.8 174 65.8 59.2 – 72.4 176 67.2 60.5 – 73.9 178 68.6 61.7 – 75.5 180 70.0 63.0 – 77.0 标准体重kg = 0.7 ? (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI,即BMI=体重kg/(身高m)2, 在20-27间 排除标准 ? 妊娠期、哺乳期妇女(月经期视具体药 物情况而定) ? 有重要的原发性疾病 ? 精神或躯体上的残疾患者 ? 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 ? 具有较低入组可能性情况(如体弱等) ? 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) ? 患有可使依从性降低的疾病(如ED患者 参加西地那非类药物试验) 终止试验标准 ? 剂量递增过程中出现严重不良反应(影响 正常工作,学习,生活等) ? 半数受试者(如3/6,4/8 )出现轻度不 良反应 ? 抗癌药半数(如3/6,4/8)出现较重的不 良反应 ? 在达到最大剂量时,虽未出现不良反应, 亦应终止试验 受试者退出标准 ? 受试者依从性差,不能按时按量用药 ? 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 ? 受试者不愿意继续进行临床试验,向主管 医生提出退出者 ? 失访 剔除标准 ? 不符合纳入标准者 ? 符合排除标准者 ? 未药用者 ? 无任何记录者 单次给药耐受性试验设计 ? 总数 20-40 人,每人每天只用1个剂量 ? 确定起始剂量和最大剂量 ? 在起始和最大剂量范围内,预设6-8个剂量组 ? 试验从低剂量组开始,用 2-4 人,接近预计的治疗量 后,每组 6-8 人 ? 第一个剂量组试验完毕后,方可进行下一个剂量组试验 ? 有时单次给药量可在1日内分次给予(如滴鼻液无法大 量用药,服药体积过大等) 单次给药试验起始剂量估计 ? 有同样药临床耐受性试验参考(国外文 献),取其起始量1/2作为起始剂量 ? 有同类药临床耐受性试验参考,取其起始 量1/4作为起始剂量 ? 同类药临床有效量的1/10 ? 无参考时,根据临床前动物试验结果,推 算起始量 由临床前资料估算单次给药起始剂量 ? Blach well法: 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 ? 改良Blach well法 (考虑安全性): 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 ? Dollry法 (考虑有效性): 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 ? 改良Fibonacci法 (起始量较大,用于抗癌药) : 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30 单次给药最大剂量的估计 ? 同一药、同类药,或结构相近的药物的单次 最大剂量 ? 动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器 出现可逆性变化的剂量的 1/10 ? 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 ? 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 ? 注意可操作性 单次给药试验递增方案(爬坡试验) (1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, 以后均按 +1/3 递增 …… I 期临床研究的递增方案 ---------------------------------------------------试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24 ---------------------------------------------------(2)定比递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用 举例:某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性 LD50=3000 mg/kg, LD10=1900 mg/kg 最小有效量MED=200 mg/kg 大鼠急性 LD50=1000mg/kg 最小有效量MED=100 mg/kg

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